Entrevistando nomes de peso e usando de modo criativo imagens de época, eles deram uma aula imperdível sobre a epidemia da Aids no mundo e principalmente no Brasil, de seus primórdios à sombra que ainda paira sobre nós. Está tudo ali: ciência bem contada, preocupação com a saúde pública, interesse humano e clareza. Confira o vídeo abaixo — é de graça.

O evento é o iGEM (Competição Internacional de Máquinas Geneticamente Engenheiradas), organizado todo ano desde a década passada pelo MIT (Instituto de Tecnologia de Massachusetts). Confira o vídeo acima para saber um pouco mais a respeito.

“O nosso projeto é diferente de todos que já passaram pela competição: vamos focar na alimentação dos futuros moradores do Planeta Vermelho! Para isso, vamos desenvolver uma linhagem de leveduras fermentadoras resistentes às condições marcianas para permitir a produção de pão e outros alimentos fermentados na colônia. Além disso, essa tecnologia também poderá ser aplicada em muitos processos já existentes aqui na Terra, assim como diversos produtos que já utilizamos no nosso dia a dia e que são fruto de pesquisas relacionadas com a exploração espacial”, diz o grupo na página de financiamento coletivo que criaram.

Se puder, entre lá e ajude o pessoal! A vaquinha virtual vai até o mês que vem. Boa sorte pra eles!

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A pesquisa é coordenada por Ángel Montero Carcaboso, que trabalha no Instituto de Pesquisa Sant Joan de Deu (ou São João de Deus, em português), de Barcelona. Os testes iniciais descritos no artigo se referem a apenas duas meninas de dois anos de idade. Em uma delas, os vírus modificados conseguiram atacar massas tumorais que tinham se espalhado pelo humor vítreo (no globo ocular), mas não na própria retina. No segundo caso, os resultados foram mais inconclusivos. De qualquer maneira, a estratégia continua sendo considerada promissora.

Montero Carcaboso respondeu brevemente a algumas perguntas que lhe fiz sobre o trabalho. Eis a íntegra do que ele me disse abaixo.

“Não podemos generalizar os resultados em pacientes até que não termine o ensaio clínico [teste em humanos, nesse caso é a chamada fase 1 — no total são 3 fases, com número crescente de pacientes]. Os dois casos do artigo são os das primeiras pacientes, e não podemos tirar conclusões definitivas a partir desses casos para os pacientes futuros. Por exemplo, não podemos generalizar a ideia de que a ação oncolítica [destruidora de tumores] não chega à retina, ou chega melhor ao humor vítreo. Nosso ensaio clínico está aberto e recrutando pacientes em Barcelona. O ensaio completo incluirá um máximo de 13 pacientes.”

É importante lembrar que, justamente por ser um teste clínico fase 1, os resultados ainda não são suficientes para trazer informações seguras sobre eficácia, o que só vem na fase 2; o foco agora é avaliar a segurança do procedimento.

Alguns vírus similares já estão sendo aprovados para uso contra outros tipos de câncer pelas agências regulatórias de países como a China e os EUA. A esperança é que esse tipo diferente de ataque aos tumores consiga driblar a resistência à quimioterapia das células cancerosas, um dos principais empecilhos ao tratamento hoje. É claro que isso também levanta questões de segurança, como o risco a células saudáveis e uma reação descontrolada do sistema de defesa do organismo aos vírus, que os cientistas têm tentado controlar no próprio “design” viral.

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Como expliquei na reportagem linkada acima, tudo começa com o conceito de estampagem genômica ou “imprinting” genômico:

Grosso modo, esse processo pode ser descrito como uma espécie de carimbo molecular que acompanha as cópias de DNA vindas da mãe e do pai quando elas se juntam para dar origem a um embrião. Certos trechos de DNA materno são ativados, enquanto outros, paternos, são desativados, e vice-versa. É como se o carimbo dissesse algo como “cópia do gene paterno; favor desconsiderar e usar apenas a cópia materna”.

O curioso é que existem algumas doenças genéticas raras nas quais há uma bagunça nesse processo. E aí emerge um padrão: se um bebê teve a estampagem genômica materna “apagada”, ele tende a crescer exageradamente; se a estampagem paterna se perder, ele cresce de menos.

Isso começa a fazer muito sentido quando se considera que há um conflito de interesses evolutivo entre os sexos. Pais, é claro, não gestam seus filhos em mamíferos como nós — isso é tarefa das mães. Faz sentido, portanto, que os genes herdados do pai ajudem o bebê a “sugar” o máximo possível de recursos do organismo materno durante a gravidez.

Já a mãe, cujo sucesso reprodutivo talvez dependa da chance de ter outros filhos mais tarde, vai contrabalançar esse impulso tentando tirar alguns recursos do embrião/feto e assim guardar energia para mais tarde. Em situações normais, essas tendências se contrabalançam — mas às vezes o cabo-de-guerra termina em problemas sérios.

Voltando ao estudo divulgado hoje, o dado curioso é que o corpo e os órgãos dos camundongos gerados por dois pais são grandalhões, enquanto os dos gerados por duas fêmeas são menores que a média. Esses experimentos malucos, portanto, dão mais peso à hipótese do conflito genômico entre os sexos.

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Isso significa que agora “temos cérebros de neandertais em laboratório”? NÃO, definitivamente não. O trabalho de Alysson Muotri, biólogo paulista que hoje é professor da Universidade da Califórnia em San Diego, investiga apenas um pequeno aspecto de como seria o sistema nervoso de nossos parentes arcaicos — mas ainda assim é interessantíssimo, claro.

Recapitulando, a coisa funciona da seguinte maneira:

1)Muotri e seus colegas fizeram uma comparação da “biblioteca” de genes de humanos e neandertais. A semelhança entre os dois genomas é altíssima, de modo geral, mas aqui e ali existem diferenças, incluindo em trechos do DNA que estão associados ao desenvolvimento do sistema nervoso. Os pesquisadores pinçaram inicialmente um desses genes, o NOVA1. Ele contém a receita para a produção de uma proteína que se liga ao RNA — a molécula-irmã do DNA — apenas em neurônios. Como a presença do RNA é uma medida de como e quando genes estão mesmo “ativos” nas células, a proteína do NOVA1 na verdade atua como uma espécie de chave-mestra para vários outros genes, daí o interesse por ela. E o interessante é que a diferença entre os genomas neandertal e humano nesse gene é de apenas UMA letra química de DNA. Fácil de mexer, em tese.

2)Eles empregaram a técnica de edição de genomas Crispr para fazer justamente essa alteração em células derivadas da pele de pacientes humanos modernos normais (até porque não tinha pele de neandertal pra isso, certo?).

3)As alterações, além de dar a essas células a versão neandertal do gene, também as reverteram a um estudo similar ao embrionário, que permitiu que o desenvolvimento delas fosse direcionado para a formação de células do sistema nervoso.

4)Isso feito, eles usaram técnicas de laboratório bem estabelecidas para fazer com que elas formassem os tais minicérebros ou organoides cerebrais — “neanderoides”, segundo Muotri. Esses órgãos de laboratório possuem uma série de propriedades interessantes, entre as quais a possibilidade de simular as conexões entre as células, ou seja, como elas “conversam”.

5)E, de fato, há uma série de diferenças curiosas entre os minicérebros dos neandertais e os gerados a partir de células humanas. Até o formato é um pouco diferente — e a interação entre os neurônios com o gene neandertal é menos intensa do que entre as células humanas.

Vale ressaltar, e muito, que isso é só o começo. Alterar um único gene está muito, muito longe de nos dizer qual seria a diferença essencial entre neandertais e humanos, ou “o que nos faz humanos”, como diriam os mais grandiloquentes. As condições dos minicérebros em laboratório são muito úteis, mas estão muito distantes de simular um cérebro vivo real. De qualquer modo, podemos aprender muito com eles.

Um dos autores da pesquisa é o brasileiro Edroaldo Lummertz da Rocha, atualmente pós-doutorando na Universidade Harvard. Confiram abaixo, na íntegra, a entrevista que fiz com o pesquisador, na qual ele detalha sua participação no estudo.

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1)Primeiro, por favor me conte qual foi exatamente a sua participação no trabalho. Vi pelo seu currículo que você tem graduação em ciência da computação, então fiquei muito curioso pra saber como você embarcou nessa área!

Eu trabalho com biologia computacional, desenvolvendo métodos computacionais e estatísticos para análise de dados multidimensionais complexos. Neste trabalho, eu realizei as análises moleculares que demonstraram que, em termos de genes com papel conhecido em hematopoiese [o desenvolvimento dos diferentes tipos de células do sangue], as células-tronco hematopoiéticas derivadas a partir de células pluripotentes criadas em nosso trabalho são similares às células-tronco hematopoiéticas do cordão umbilical humano (utilizadas como controle). No entanto, globalmente, tais células ainda são substancialmente distintas das células-tronco hematopoiéticas do cordão umbilical, as quais, assim como as células da medula óssea, são atualmente utilizadas para o tratamento de diversas doenças, tais como leucemias, diversas formas de anemias e também doenças autoimunes. Portanto, muito trabalho ainda é necessário para criar, em laboratório, células capazes de desempenhar funções similares às células-tronco hematopoiéticas da medula óssea e do cordão umbilical.

2)Um detalhe técnico que eu queria entender melhor: por que a aplicação de doxiciclina, que é um antibiótico, é necessária pra ativar os genes que foram inseridos nas células para que elas adquirissem características de células-tronco hematopoiéticas?

O uso de doxiciclina permite controlar a expressão dos transgenes, possibilitando que, na presença de doxiciclina, os transgenes sejam expressos [ativados] e que, na ausência dela, os transgenes deixem de ser expressos. Tal estratégia permite controlar o perfil temporal de expressão dos transgenes e ajuda a estabelecer se a expressão dos mesmos, in vivo [no organismo vivo], é absolutamente necessária ou não. Neste estudo, nós demonstramos que os transgenes são necessários para a especificação, in vivo, das células-tronco e progenitoras hematopoiéticas derivadas de células pluripotentes.

3)Por que o pessoal insiste em dizer que está “muitíssimo perto” em relação à obtenção de células-tronco hematopoiéticas? A impressão é que vocês já chegaram lá, na verdade — fora, claro, o problema de evitar o uso da modificação genética com vírus etc. A questão é que a eficiência ainda é muito baixa?

Eu acredito que estejamos próximos, inclusive de versões do protocolo experimental sem modificações genéticas. Porém, células-tronco hematopoiéticas são extremamente raras e difíceis de estudar dada a natureza retrospectiva destes experimentos. Além disso, o tempo necessário para derivar estas células é relativamente longo e a eficiência é baixa, dificultando potenciais aplicações clínicas. Por exemplo, de acordo com os nossos cálculos, somente 1 em 10.093 células criadas em laboratório teriam as propriedades funcionais necessárias para reconstituir um sistema hematopoiético completo e funcional [capaz de dar origem a todos os componentes do sangue humano]. Por outro lado, em células-tronco hematopoiéticas do cordão umbilical, 1 em 3.068 células teriam as propriedades desejadas.

4)Conte, por favor, o que você está fazendo no seu pós-doc.

Eu trabalho na interface entre biologia computacional e engenharia celular, desenvolvendo modelos computacionais e estatísticos para compreender quais mecanismos moleculares são responsáveis por mediar transições entre tipos celulares, tais como a derivação de células-tronco hematopoiéticas a partir de células pluripotentes descrita neste estudo. Eu então utilizo esse conhecimento para desenvolver terapias celulares potencialmente mais eficientes. No momento, venho trabalhando em novas estratégias para derivar células-tronco hematopoiéticas a partir de células pluripotentes, assim como a derivação de células com uso potencial em imunoterapias. O tempo dirá se vamos ser bem-sucedidos ou não em nossa busca constante para desenvolver novos tratamentos e melhorar a qualidade de vida.

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Resolvi fazer essas duas perguntas para um timaço de geneticistas brasileiros e agora trago as respostas para você, intrépido leitor. Comecemos pelas damas, é claro. Confira.

Maria Cátira Bortolini, UFRGS

Sim, hoje temos essa limitação [em relação ao que se pode manipular no genoma]. Devido às intricadas redes funcionais, fica complicado imaginar que poderemos mexer no genoma e conseguir vislumbrar todas as consequências em termos de modificações nos fenótipos [características observáveis dos seres vivos].

A evolução levou bilhões de anos para chegarmos à maquinaria ajustada que encontramos no mundo vivo. Bilhões de anos! E sabe-se lá quantos eventos de tentativas mal sucedidas, erros, extinções e sucessos ocorreram durante esss bilhões de anos!

Porém, à medida que as metodologias sofisticadas, que envolvem inclusive inteligência artificial, evoluem, acho que, no futuro, todas as limitações que ora identificamos poderão ser superadas.
Obviamente aparecerão outras, mas aquelas que identificamos hoje serão superadas.

Tábita Hünemeier, USP

Existem vários aspectos que, ao menos com base no que sabemos neste momento, limitam nossa capacidade de editar o genoma. Os aspectos desenvolvimentais que tu citaste são importantes, com sua expressão temporal e espacial, além de splicing alternativo diferencial [um mesmo gene dando origem a diferentes proteínas] e mesmo expressão preferencial de um alelo [variante de um gene] em determinado tecido. Mas acho que os fatores epigenéticos [impactos do ambiente sobre a ativação dos genes] são os mais limitantes, por serem mais difíceis de controlar e manipular.

Essa ideia de manipulação ilimitada considera o genoma como algo isolado e autossuficiente, desconsiderando completamente as propriedades emergentes que são inerentes à complexidade biológica, e não são tão facilmente dedutíveis ou previsíveis. São tantos fatores e processos envolvidos na formação de um carácter complexo que, para alterá-lo, seria necessário o conhecimento total de todas as interações entre esses fatores e processos. Pode ser possível em teoria, mas não facilmente executável.

Sandro Luis Bonatto, PUC-RS

Uma resposta simples: não acho que haja limite técnico para o que se possa fazer, dado tempo e recursos suficientes (e vontade).

É como a evolução biológica na terra: o enorme tempo e quantidades de experimentações envolvidas possibilitou que de moléculas simples surgisse vida complexa e finalmente inteligente, tudo com baixíssima probabilidade em (relativamente) pouco tempo e com poucos “experimentos”. Na verdade, talvez nem precisemos dessa analogia. Basta ver o que se sabia (ou se conseguia manipular) há 50 ou 100 anos atrás e extrapolarmos para o mesmo tempo no futuro.

Agora, se (ou o quanto) “devemos” fazer é outra questão completamente…

Sérgio Danilo Pena, UFMG

A descoberta relacionada a DNA que mais balançou (positivamente!) minha cabeça foi a incrível evolução da metodologia do sequenciamento de DNA. As técnicas da genômica de nova geração são pelo menos 50 mil vezes mais velozes do que a metodologia usada no projeto genoma humano, que terminou há apenas 14 anos atrás (parece um século!). Hoje eu sou capaz de sequenciar todo o genoma de um paciente para diagnosticar sua doença, a um preço que se aproxima de uma ressonância nuclear magnética e com uma rapidez que permite inclusive estudar doentes no UTI e ter resultados a tempo de ainda contribuir para a sua cura. Graças ao sequenciamento de nova geração a genômica invadiu a clínica e vai revolucioná-la completamente!

Eduardo Eizirik, PUC-RS

Bom, é uma área de fronteira, então o que podemos fazer neste momento é especular, diante do conhecimento disponível agora. Realmente as redes regulatórias conectando um grande número de genes e outros elementos genômicos são muito complexas. Ainda estamos bem longe de compreender a maior parte delas em sua totalidade, o que seria um pré-requisito para manipulá-las de forma completa.

Mas, em princípio, acho que não haveria um limite teórico. Se soubéssemos exatamente o que cada base do nosso genoma faz, em todos os tipos de situação (inclusive variações ambientais possíveis), em todos os tecidos, em todas as fases do desenvolvimento, seria possível em teoria manipulá-la, modificando a sua ação, de forma previsível. E se ela interagisse com mil outras bases em uma dada situação, de uma forma previsível (talvez esse seja o maior desafio aqui), poderíamos manipular a todas de maneira coordenada, gerando um efeito geral no organismo.

Então acho que o limite não é teórico, mas prático. Podem realmente haver combinações específicas de mudanças no genoma que geram problemas regulatórios insolúveis, levando à inviabilidade do indivíduo, doenças etc. Mas é possível que posteriormente se descubram outras combinações (inclusive que não ocorram na natureza), sem o mesmo efeito deletério, e que gerem o efeito funcional esperado. Mas realmente, manipular sistemas tão complexos, controlando todas as variáveis, seria algo muito além da capacidade técnica atual.

Talvez a frase “a gente vai conseguir manipular à vontade” seja o ponto. O “à vontade” talvez não ocorra, mas existem muitas maneiras de se alterar sistemas biológicos (vide o que a evolução fez ao longo de bilhões de anos), que são extremamente complexos, mas também flexíveis e redundantes em vários aspectos. Então, em teoria, é possível direcionar mudanças através de múltiplas alterações coordenadas.

Isso, claro, sem falar dos aspectos éticos. Estou falando apenas da questão técnica de se é possível atingir um nível altamente sofisticado de manipulação. As discussões éticas disso são profundas, tanto no que tange a mudanças em humanos como em outros organismos.

Fabrício Santos, UFMG

Essa é fácil de opinar porque pensamos muito a respeito disso para sugerir o tema do Congresso Brasileiro de Genética de 2017, que será sobre regiões codificadoras e não codificadoras.

Acho que a descoberta mais reveladora da genômica dos últimos 15 anos foi demonstrar que as funções no DNA vão muito além dos genes proteicos ou de RNA… que podem explicar mecanismos regulatórios, fenótipos complexos e outras características hereditárias que até hoje não conseguimos mapear em genes proteicos.

A própria natureza humana, nossa consciência e intelecto, deve estar muito mais além das proteínas e genes que conhecemos hoje… dissecaram cérebros humanos e de outros primatas, fizeram inúmeros estudos fisiológicos e bioquímicos e nenhuma explicação convincente existe para esse diferencial do que é ser humano frente à biodiversidade. Na verdade, é uma pergunta até difícil de fazer, pois cada vez mais que estudamos, é menor a diferença entre ser humano e ser chimpanzé…

Com certeza para responder isso ainda falta compreender bem a relação genótipo (DNA) e fenótipos (produtos, funções) associados ao desenvolvimento, diferenciação celular, organização dos tecidos e órgãos etc.

Então acho que o maior potencial transformador será atribuir funções a essas regiões do DNA, principalmente as não-codificadoras (que não produzem proteínas). Com certeza, filosoficamente, dá um nó em muitas ideias deterministas que divulgavam por aí, principalmente até início dos anos 1990.

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